Az ELKH Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI) csoportvezetői, Dr. Gereben Balázs és Dr. Fekete Csaba innovatív kutatási eszközt fejlesztettek ki a pajzsmirigyhormon (PMH) jelátvitelének sejttípus-specifikus vizsgálatára. A rangos eLife folyóiratban most megjelent tanulmányukban a kutatók arról számolnak be, hogy szabadalmaztatott egérmodelljük segítségével elért úttörő eredményeik egyes vonatkozásai a pajzsmirigy-alulműködés (hipotireózis) kezelését is érintik.
1. ábra: Kétkomponensű mikrofluid primer idegsejt-kultúrák a T3-szállítódás vizsgálatához. A mikrokapillárisokon keresztülnövesztett axonok lehetővé teszik ugyanazon sejt sejttestjének és axonvégződésének funkcionális elkülönítését és ezáltal a köztük zajló anyagforgalom vizsgálatát.
A PMH gyakorlatilag minden szövetben a sejtműködés egyik fő szabályozója. A PMH különösen fontos szerepet játszik az agy működésének szabályozásában. A véráram keringő PMH-szintje viszonylag stabil, ami éles ellentétben áll a PMH-szintek különböző szövetekben és sejttípusokban tapasztalható turbulens és gyors változásaival. Ezek a változások elengedhetetlenek ahhoz, hogy a szövetspecifikus PMH-jelátvitel megfeleljen a szövetek térben és időben is gyorsan változó PMH-igényének.
Az agy PMH-háztartása különösen összetett, mivel ez a szerv a PMH szabályozója és célpontja is egyben. Mindeddig megoldatlan kérdés volt, hogy a T3, a PMH aktivált formája, hogyan jut el célpontjaihoz, hogy kiváltsa az agyban biológiai hatását. Leginkább az a nézet terjedt el, hogy ez parakrin módon történik, azaz a gliasejtek a T4 prohormonból T3-at előállítva látják el a szomszédjukban található neuronokat.
2. ábra: A T3-vándorlás tanulmányozása a pajzsmirigyhormon-hatás mérésére szolgáló indikátor egér agyában. A THAI-egerek M1 agykérgi régiójába helyezett (kristályból felszabaduló) T3 az interhemiszférikus axonokon keresztül átjut a másik féltekébe, ahol a kontralaterális M1 régióban transzkripciós hatást vált ki, míg a régióval közvetlen összeköttetésben nem álló hipotalamuszban ilyen hatás nem mutatható ki.
A kutatóknak összetett in vitro és in vivo kísérletek sorozatával sikerült bizonyítaniuk, hogy a T3 retrográd módon, az idegsejtek axonnyúlványaiban utazva éri el az idegsejtek sejtmagját olyan hólyagocskákban (vezikulákban), amelyek megvédik a hormont az idegsejtekben nagy mennyiségben található T3-bontó enzimtől. Kimutatták, hogy a PMH-jelátvitel az agyban sokkal összetettebb, mint korábban gondolták. Az agykéregben keletkező T3 a hosszú, agyféltekéket összekötő (interhemiszférikus) axonokon keresztül eljuthat a másik oldali agykéregbe is, így távol eső agyi régiók szabályozhatják egymás PMH-függő sejtaktivitását. Ezek a vizsgálatok arra a sokáig megoldatlan kérdésre is választ adtak, hogy a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy (HHP) tengelyt szabályozó idegsejtcsoport, azaz a hipotalamusz hipofiziotróp TRH-neuronjai hogyan kapják a T3-bemenetet a perifériás keringésből és a tanicitákból, a hipotalamusz PMH-aktiváló sejtjeiből. Ez az egész testre hatással van, mivel a TRH-neuronok PMH által kiváltott negatív visszacsatoláson alapuló szabályozása a HHP-tengely egyik kulcsfontosságú szabályozási mechanizmusa. Az eredmények transzlációs vonatkozása is jelentős, mivel megmagyarázza, hogy a hipotireózis ‒ pajzsmirigy-alulműködés/-hiány ‒ miatt alkalmazandó hormonpótló terápia során egyelőre még ritkán alkalmazott T4+T3 kombinációs terápia T3 komponense miért képes túlélni az agy T3-lebontó aktivitását. Ez előnyös lehet olyan PMH-pótlásban részesülő betegek számára, akik nem reagálnak jól a T4-monoterápiára.
A T3 agyban történő terjedésének tanulmányozására egyedülálló lehetőséget biztosított a magyar, európai uniós és USA-szabadalommal védett, Gereben Balázs és Fekete Csaba kutatócsoportjainak közös munkájával kifejlesztett pajzsmirigyhormon-hatás mérésére szolgáló (Thyroid Hormone Action Indicator, THAI) transzgenikus egérmodell.
Az USA Nemzeti Egészségügyi Intézete (NIH) által támogatott kutatás (NIDDK R01DK058538) Dr. Antonio C Bianco Chicagói Egyetemen működő csoportjával közösen valósult meg. A magyar és az amerikai kutatócsoport között az első és az utolsó szerzőség is megosztott.
Publikáció:
Federico Salas-Lucia, Csaba Fekete, Richárd Sinkó, Péter Egri, Kristóf Rada, Yvette Ruska, Balázs Gereben, Antonio C Bianco (2023). Axonal T3 uptake and transport can trigger thyroid hormone signaling in the brain. eLife, May 19, 2023. DOI: 10.7554/eLife.82683