Az ELKH Balatoni Limnológiai Kutatóintézetben már több mint 30 éve használják a nagy mocsári csigát (Lymnaea stagnalis) neurobiológiai kutatásokhoz. Részben a Nemzeti Agykutatási Program (NAP) támogatásával működő, Ökofiziológiai és Környezettoxikológiai Kutatócsoport olyan új géneket azonosított a csigában, amelyek a gerincesek öregedésében is kulcsszerepet játszanak. A legfrissebb eredményeket, valamint az elmúlt évtizedekben a Lymnaea-n végzett, öregedéssel kapcsolatos kutatások áttekintését a rangos The Journals of Gerontology: Series A folyóiratban publikálták a kutatók, az angol University of Sussex munkatársaival közösen.

A modern társadalomban az orvostudomány fejlődésével párhuzamosan egyre magasabb az átlagéletkor, melynek eredményeként egyre több embert érintenek az életkorral összefüggő idegrendszeri változások – például a tanulási és emlékezőkészség csökkenése –, illetve az olyan betegségek, állapotok, mint amilyen az enyhe kognitív zavar vagy a demencia. Ez drámai hatással lehet az életminőségre, emellett érzelmi és pénzügyi terheket ró az érintett személyre, a rokonaira, és végső soron az egész társadalomra. Emiatt hatalmas szociális és gazdasági igény mutatkozik az említett neurofiziológiai folyamatokat kialakító mechanizmusok pontosabb megismerésére, továbbá a lehetséges terápiás beavatkozások fejlesztésére.

A kutatók arra keresik a lehetséges megoldásokat, hogy lelassítsák, vagy akár vissza is fordítsák az öregedéssel járó memóriacsökkenést. Az öregedésért, illetve az öregedés során kialakuló memóriavesztésért felelős kulcsmolekulákról, jelátviteli útvonalakról, valamint a sejtszintű változásokról azonban még mindig viszonylag kevés információ áll rendelkezésre.

Az öregedéssel járó folyamatok gerincesekben történő vizsgálata – idegrendszerük komplexitása miatt – nem egyszerű feladat a hálózatok és az egyedileg azonosított idegsejtek szintjén. Ennek következtében az öregedéskutatás nagymértékben támaszkodik a gerinctelen modellszervezetekre. Az egyik ilyen gerinctelen modellállat a nagy mocsári csiga (Lymnaea stagnalis), amely évtizedek óta jól ismert és kedvelt alanya az öregedés- és memóriakutatásnak. A kutatócsoport korábban már vizsgálta, hogy a Lymnaea esetében milyen hatással van a PACAP fehérje és az IGF-1 hormon az öregedés visszafordítására. Akkor a kutatók azt állapították meg, hogy nagyon is lehetséges a neurális hálózatokat farmakológiailag „újraprogramozni” és az idős állatokat „megfiatalítani” a memória javítása érdekében.

Habár az évtizedek során a Lymnaea esetében számos öregedéssel kapcsolatos eredmény született a viselkedési mintázatok, és az azokat kialakító neurális hálózatok szintjén, a szóban forgó folyamatok részletes molekuláris hátterét az evolúciósan konzervált, releváns kulcsmolekulák szekvenciáinak hiányában eddig nem lehetett vizsgálni. Annak érdekében, hogy erre most lehetőség nyíljon, a kutatócsoport számos olyan gént azonosított a csigában, amely a gerincesek öregedéséért, vagy az olyan, humán eredetű neurodegeneratív betegségek kialakításáért felelős, mint amilyen a Parkinson-, az Alzheimer-, vagy a Huntington-kór. A bemutatott eredményeknek köszönhetően a kutatócsoport 2020-ban sikerrel szerepelt a NKFIH támogatásával megvalósuló Új Nemzeti Kiválósági Program (ÚNKP-20-3-II-PTE-888), illetve Kooperatív Doktori Program (KDP-2020-1018493) pályázatán, így folytathatja az öregedési folyamatok modellezését a Lymnaea segítségével.

Az öregedéshez és az öreges során bekövetkező memóriavesztéshez köthető gerinces gének homológjai a Lymnaea-ban Megváltozott funkció következtében kialakuló folyamat/betegség Azonosító szám
klotho Öregedés MT153186
major vault 1 Öregedés MT153187
gelsolin Öregedés, Amiloidózis MT153188
huntingtin Öregedés, Huntington-kór MT153189
fragile X mental retardation protein Öregedés, Martin-Bell kór MT153190
Parkinson disease protein 7/Protein deglycase DJ-1 (PARK7/DJ-1) Parkinson-kór MT153192
α-secretase (ADAM10) Alzheimer-kór MT153191
apolipoprotein E (apoE) receptor Alzheimer-kór MT137053
choline acetyltransferase (ChAT) Alzheimer-kór MT153193
amyloid precursor protein (APP) Alzheimer-kór MT153194
presenilin 1 (PSEN1) Alzheimer-kór MT153195

A kutatócsoport a közelmúltban olyan további, eddig ismeretlen géneket azonosított a mocsári csigában, amelyek a gerincesek öregedésében is kulcsszerepet játszó epigenetikai módosításokért felelősek, megteremtve ezzel az öregedés során bekövetkező molekuláris és sejtes változások széles körű vizsgálatának a lehetőségét.

Epigenetikai folyamatokért felelős fehérjék a Lymnaea-ban Funkció Azonosító szám
Histone 1 Kromatin komponens QNG40048.1
Histone macro 2A Kromatin komponens QNG40049.1
Histone 2B Kromatin komponens QNG40050.1
Histone 3.3 Kromatin komponens QNG40051.1
Histone-binding protein RBBP4 (RbAp48) Hiszton módosítás QNG40052.1
Histone acetyltransferase HPA2 Hiszton módosítás QNG40053.1
ATP-dependent RNA helicase DDX5 Hiszton módosítás QNG40054.1
DNA (cytosine-5)-methyltransferase DNS metiláció QNG40055.1
methyl-CpG binding domain protein 2 DNS metiláció QNG40056.1

 

Az összefoglaló cikk rávilágít arra, hogy a „Lymnaea öregedési modell” eredményei megerősítették többek között azt is, hogy a különböző gerinctelen és gerinces fajokban számos konzisztens, evolúciósan konzervált viselkedési, anatómiai és fiziológiai folyamat játszódik le (ilyen például az implicit tanulás, a motoros funkciók és a neurális arborizáció csökkenése).

A kutatás folytatása érdekében a kutatócsoport idén egy FK-OTKA pályázatot is benyújtott „Az öregedés során bekövetkező változások celluláris és molekuláris mechanizmusai az asszociatív memóriát kódoló egyszerű neurális hálózatban” címmel, amelynek keretében a tanulási folyamatokban feltehetően (pl. a NMDA-receptorokon keresztül) kulcsszerepet játszó, konzervált gének – klotho [#MT153186], huntingtin [#MT153189], presenilin [#MT153195], RbAp48/RBBP4 [#QNG40052] – manipulálásával igyekeznek lassítani az öregedés során kialakuló memóriacsökkenést.

Releváns publikációk:

Pirger Z, Naskar S, László Z, Kemenes G, Reglődi D, Kemenes I. Reversal of age-related learning deficiency by the vertebrate PACAP and IGF-1 in a novel invertebrate model of aging: the pond snail (Lymnaea stagnalis). J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014; 69(11):1331-8. doi: 10.1093/gerona/glu068. (D1)

Fodor I, Urbán P, Kemenes G, Koene JM, Pirger Z. Aging and disease-relevant gene products in the neuronal transcriptome of the great pond snail (Lymnaea stagnalis): a potential model of aging, age-related memory loss, and neurodegenerative diseases. Invert Neurosci. 2020; 20(3):9. doi: 10.1007/s10158-020-00242-6.

Fodor I, Svigruha R, Kemenes G, Kemenes I, Pirger Z. The great pond snail (Lymnaea stagnalis) as a model of ageing and age-related memory impairment: an overview. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021; glab014. doi: 10.1093/gerona/glab014. (D1)