A HUN-REN Számítástechnikai és Automatizálási Kutatóintézet (HUN-REN SZTAKI) tudományos munkatársának, Kerepesi Csabának az elsőszerzőségével a rangos Journal of Clinical Oncology folyóirat egy allapjában megjelent tanulmány a rák elleni immunterápia mellékhatásait vizsgálta. A kutatók megállapítása szerint minél inkább különböznek a ráksejtek az egészséges sejtektől, annál erősebbek a terápia autoimmun mellékhatásai, azaz annál inkább támadja az immunrendszer az egészséges sejteket is. Az eredmények igazolták a Bakács Tibor (HUN-REN Rényi Intézet) és munkatársai által 2007-ben kidolgozott új immunelméletet, és segíthetnek az immunterápia mellékhatásainak hatékonyabb előrejelzésében, illetve a kezelés hatékonyságának fokozásában, ami egyszer talán megoldás lehet a legtöbb ráktípus ellen.
Az immunrendszer egyik fő feladata a fertőzések legyőzése. A másik a daganatosan elfajult (rákos) sejtek felismerése és elpusztítása. A rák elleni küzdelemben az immunterápia az egyik legsikeresebb gyógymód, amelynek felfedezésért James P. Allison és Tasuku Honjo 2018-ban Nobel-díjat kapott. Az úgynevezett immun-ellenőrzőpontokat gátló gyógyszerek forradalmasították az onkológiát. Ezek a gyógyszerek stimulálják az immunrendszert, kikapcsolva a rendszer fékeit. Így olyan előrehaladott daganatos betegeken is segíthetnek, akik a hagyományos terápiákra már rezisztenssé váltak.
A fékek kikapcsolása azonban sajnos kiterjedt autoimmun mellékhatásokkal is jár. Még a New York Times is arról számolt be, hogy az ellenőrző pontok blokádja nemcsak a daganatokra, de a létfontosságú egészséges szervekre is rászabadította az immunrendszert. Az autoimmun mellékhatások a páciens életminőségének romlásához vezetnek, emiatt a kezelést gyakran meg is kell szakítani. A mellékhatások mechanizmusának jobb megértése nagyban segíthet a terápia biztonságosabbá és hatékonyabbá tételében.
Egy korábbi tanulmányban Kerepesi Csaba, a HUN-REN SZTAKI Mesterséges Intelligencia Kutatólaboratóriumának tudományos munkatársa, valamint Bakács Tibor (HUN-REN Rényi Intézet) és munkatársai kimutatták, hogy az immunterápia autoimmun mellékhatásai gyakoribbak azokban a tumorokban, amelyekben több a mutáció. A jelen tanulmányban a két kutató amerikai partnerekkel együttműködve tovább vizsgálta a tumor mikrokörnyezete és az immunterápia autoimmun mellékhatásai közötti összefüggést.
Kerepesi Csaba az Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerellenőrző Hivatal által működtetett Mellékhatásokat Bejelentő Rendszerben (FDA Adverse Event Reporting System – FAERS) összegyűjtött több mint 10 millió bejelentésből 58 961 olyan beteget választott ki, akiket ellenőrzőpont-gátló gyógyszerrel kezeltek. Ezeket a betegeknek, továbbá az úgynevezett Rák-genom atlasznak (The Cancer Genome Atlas – TCGA) az adatait bioinformatikai módszerekkel dolgozta fel, korrelációs elemzéseket végezve 33 fajta ráktípuson. Az így kapott eredmények szerint az autoimmun mellékhatások előfordulása a melanomában és a tüdőrákban volt a leggyakoribb. Ezekben a tumorokban található a legtöbb mutáció által indukált új antigén.
Az eredmények igazolták az új immunelméletet
Az eredményekről az Amerikai Onkológiai Társaság (American Society of Clinical Oncology - ASCO) tudományos folyóiratában, a Journal of Clinical Oncology-ban – a Precision Oncology rovat publikációi között – jelent meg tanulmány, amely szerint a rák-immunterápia során fellépő autoimmun mellékhatások előfordulása összefügg a tumor immun-mikrokörnyezetével, különösen a tumormutációk során keletkező új antigének, illetve a tumorba behatoló CD8+ T-sejtek számával. A T-sejtek egyik fontos feladata, hogy felismerjék és elpusztítsák az idegen (azaz daganatosan mutált vagy fertőzött) sejteket. Az idegen sejteket pedig az új antigének különböztetik meg a saját sejtektől. Ezért az eredmények azt mutatják, hogy minél inkább különböznek a ráksejtek az egészséges sejtektől, annál erősebbek a rák-immunterápia autoimmun mellékhatásai, azaz annál inkább támadja az immunrendszer az egészséges sejteket is. Az eredmények segíthetnek hatékonyabban előrejelezni az immunterápia mellékhatásait, illetve a terápia hatékonyságát fokozni, ami egyszer talán megoldás lehet a legtöbb ráktípus ellen. A tanulmányban közreműködtek – többek között – a Semmelweis Egyetem, a Harvard, a Yale és az Oklahoma Egyetem kutatói is.
Az új tanulmány eredményei igazolták a Bakács Tibor és munkatársai által 2007-ben kidolgozott új immunelméletet. Az addigi konszenzus szerint az immunrendszer a fertőzések leküzdésére alakult ki az evolúció során. Ezzel szemben a magyar immunelmélet azt mondta ki, hogy az evolúciós nyomás a rákos sejteket indukáló mutációk ellenőrzése volt. Az új modell a korábbiaknál reálisabban magyarázta, hogyan felügyelhet egy komplex rendszert egy olyan ellenőrökből álló rendszer, amelynek tagjai csak töredékét ismerik annak, amit ellenőrizniük kell. Az elmélet szerint az immunrendszernek elég csak a saját sejtjeit ismernie ahhoz, hogy az idegen (daganatosan mutált vagy fertőzött) sejteket megtámadja. Az idegen sejteket pedig az új antigének különböztetik meg a saját sejtektől.
A jelen tanulmány eredményei Bakács és munkatársai elméletének legfontosabb hipotézisét is alátámasztják, miszerint az immunrendszer a saját sejtjeit folyamatosan ellenőrzi. Ezért a fékek gyógyszeres kikapcsolása nemcsak a tumorsejtek pusztítását fokozza, de közben az egészséges szöveteket is károsítja. Az orvosi feladat ebből következően nem az, hogy a tumorok pusztításáért felelős autoimmun reakciót szteroid gyógyszerekkel elnyomják, hanem hogy egy alacsony dózisú terápia alkalmazásával megszelídítsék.