Az ELKH Szegedi Biológiai Kutatóközpont (SZBK) és a Szegedi Tudományegyetem Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinikájának kutatói immunterápiával kezelt tumoros betegeket vizsgáltak azzal a céllal, hogy azonosítsák azokat a tényezőket, amelyek meghatározzák a terápiára adott egyéni immunválaszt. Az eredményeiket bemutató tanulmány a rangos Nature Cancer folyóiratban jelent meg július 8-án.

Az immunrendszerünk alapvető szerepet játszik a fertőzések legyőzésében és a tumorsejtek elpusztításában, ugyanakkor kulcsfontosságú, hogy a saját, egészséges sejtjeinket ne támadja meg. A tumorellenes immunterápia az utóbbi két évtizedben terjedt el, segítségével lehetővé vált az előrehaladott stádiumú rákbetegek hatékony kezelése is, így kijelenthető, hogy forradalmasította az onkoterápiát. Nem meglepő, hogy a kifejlesztésében részt vevő kutatók, James P. Allison és Tasuku Honjo munkásságukért orvosi Nobel-díjat kaptak 2018-ban. A terápia a szervezet tumorellenes immunválaszát erősíti fel, amely akár áttétes tumorok teljes elpusztítását is eredményezheti. Bár az immunterápia óriási lépés volt az előrehaladott tumorok kezelésében, a betegeknek egy jelentős hányada nem reagál rá. Kulcsfontosságú tehát az olyan tényezők azonosítása, amelyek meghatározzák a terápiára adott immunválaszt.

A kórokozók és a tumorok molekuláit, illetve a saját fehérjéinket is a HLA-molekulák teszik láthatóvá az immunrendszer számára azáltal, hogy jellegzetes fehérjerészleteket kötnek meg a sejteken belül és mutatnak be azok felszínén. A HLA-molekulák rendkívül változatosak, ezért kicsi az esélye annak, hogy két személy pontosan ugyanazokat a variánsokat hordozza. Bizonyos változatok rendkívül sok eltérő fehérjedarabkát képesek hatékonyan bemutatni az immunrendszer számára, így egyfajta „svájci bicskaként” tekinthetünk rájuk. Ezek a változatok főként olyan területeken terjedtek el, ahol sok fertőző betegség van jelen, mert több kórokozó felismerését teszik lehetővé. Azt gondolnánk, hogy ezek a változatok a tumorokat is hatékonyabban ismerik fel, mert nagyobb eséllyel kötik meg a tumoros sejtekben képződő megváltozott fehérje-részleteket, ugyanakkor a kutatók eredményei ennek pont az ellenkezőjét támasztották alá.

A kutatócsoport – Pál Csaba és Manczinger Máté vezetésével – megvizsgálta, hogy a különböző HLA-molekulákat hordozó tumoros betegek hogyan reagálnak az immunterápiára. Azt tapasztalták, hogy bár a „svájci bicska” HLA-változatok valóban nagyobb eséllyel mutatják be a tumorok megváltozott fehérjéit az immunrendszer számára, az ezeket a változatokat hordozó betegek mégis rosszabb túlélést mutatnak. A kutatók arra a kérdésre keresték a választ, hogy mi állhat ennek a hátterében.

Sajnos a „svájci bicska” HLA-molekulák nem válogatnak, azaz ugyanúgy megkötik a saját, egészséges fehérjéinket is, amelyekből a tumorok megváltozott fehérjéi jönnek létre. Mivel ezek a módosult fehérjék gyakran csak minimálisan különböznek az egészséges fehérjéktől, az immunrendszer képtelen megkülönböztetni azokat egymástól, és a tumort sajátként ismeri fel, ha „svájci bicska” HLA molekulával rendelkezünk. A szelektívebb HLA-variánsok esetében ugyanakkor más a helyzet: nagyobb az esélye annak, hogy csak a megváltozott, tumorra jellegzetes fehérjék kerülnek bemutatásra, így az immunrendszer azokat könnyebben azonosítja, és a tumort hatékonyabban pusztítja el.

Felmerülhet a kérdés, hogy a kórokozók felismerése nem szenved-e csorbát, ha valaki „svájci bicska” HLA-molekulákat hordoz. A szegedi kutatók korábbi vizsgálatai igazolták, hogy ezek a HLA-variánsok több kórokozó hatékony felismerését és elpusztítását teszik lehetővé. Ez azért lehetséges, mert a kórokozók fehérjéi sokkal jobban eltérnek a saját fehérjéinktől, mint a tumorok megváltozott fehérjéi. Ennek következtében hiába mutatnak be több saját fehérjét a „svájci bicska” HLA-variánsok, ez nincs hatással a kórokozók fehérjéinek felismerésére.

Összességében elmondható, hogy a „svájci bicska” HLA-molekulák esetében a mennyiség a minőség rovására megy, aminek a tumorellenes immunválasz látja a kárát. A kutatók eredményei segíthetnek eldönteni, hogy kik azok a tumoros betegek, akiknél potenciálisan hatékony lesz az immunterápia, és kik azok, akiket más gyógyszerekkel érdemes kezelni. Fontos megjegyezni, hogy a megfelelő tumorellenes immunválasznak nem csak az immunterápia során, hanem egész életünkben rendkívüli a jelentősége. Mi sem bizonyítja ezt jobban, mint hogy azok az emberek, akik súlyos immunhiányos betegségben (pl. AIDS) szenvednek, sokkal fogékonyabbak tumoros megbetegedésekre. A jövőben a kutatók tervei között szerepel annak vizsgálata, hogy a „svájci bicska” HLA-molekulák hordozása önmagában fogékonnyá tesz-e tumoros megbetegedésre azáltal, hogy elégtelen tumorellenes immunválaszt eredményez.

A projekt a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal (NKFIH) Élvonal pályázatának (KKP-126506) támogatásával valósult meg. A teljes munka ide kattintva érhető el.

„Svájci bicska” HLA-variánsok hatása a kórokozók és a tumorok immunfelismerésére. A „svájci bicska” HLA-variánsok több kórokozó felismerését és hatékony elpusztítását teszik lehetővé. Ennek negatív hozadéka, hogy a tumorok immunfelismerése nem lesz megfelelő. Az ábra a biorender.com segítségével készült.

 

Elérhetőségek:

Pál Csaba (http://sysbiol.brc.hu/pal-csaba-lab-member.html#csaba-pal)
Manczinger Máté (http://immunoinfo.tk, manczinger.mate@brc.hu)