Az ELKH Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI) Dénes Ádám vezette Lendület Neuroimmunológia Kutatócsoportja elsőként írta le a mikroglia sejtek és a fejlődő idegsejtek sejtteste közötti közvetlen kapcsolat meglétét, és először tárta fel e kapcsolatnak az agy fejlődése során betöltött szerepét. A felfedezésnek meghatározó jelentősége lehet az idegrendszert érintő fejlődési rendellenességek és az úgynevezett fejlődésneurológiai kórképek hátterében gyakran meghúzódó agyi immunfolyamatok mechanizmusainak megértése szempontjából is. A kutatás eredményeit bemutató tanulmány a rangos Cell Reports nemzetközi folyóiratban jelent meg.

A mikrogliát a központi idegrendszer fő immunsejtjeként, illetve az agyi gyulladásos folyamatok fő szabályozójaként ismeri a tudományos közösség. Mára a legtöbb idegrendszeri betegség – mint például a stroke, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az epilepszia, a demencia vagy az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS) – kialakulásában igazolták a mikroglia érintettségét, megváltozott működését. Emellett a gyulladásos folyamatoknak és a mikrogliának az idegrendszeri fejlődési zavarok kialakulásában játszott szerepe is egyre inkább ismert. A mikroglia élettani és kóros állapotokban betöltött szerepének vizsgálata az elmúlt években dinamikusan fejlődő kutatási területté vált, és a témában több nemzetközileg is nagy figyelmet kapott közleményt jegyző Lendület Neuroimmunológia Kutatócsoport jelentős tudásanyaggal rendelkezik a mikroglia-idegsejt kapcsolatok terén.

A KOKI kutatócsoportjában fedezték fel többek között a mikroglia és az idegsejtek sejtteste között kialakuló közvetlen kapcsolatot, vagyis a szomatikus mikroglia-idegsejt junkciót, illetve annak szerepét a mikroglia idegsejteket védő működése során. Bár a mikroglia agyi fejlődésben játszott szerepének jelentőségére számos korábbi tanulmány utalt, mostanáig nem volt ismert, hogy pontosan mely sejtek közötti kommunikációs mechanizmusok teszik lehetővé a mikroglia számára, hogy befolyásolja az idegsejtek fejlődését és az agyi ideghálózatok kialakulását.

A mikroglia nyúlványai közvetlen kapcsolatot létesítenek a fejlődő neuronok sejttesteivel az embrionális fejlődés 15. napjától (E15) kezdve, valamint a születés utáni fejlődés és a posztnatális neurogenezis során. Ezek a kontaktusok különleges szerkezettel és molekuláris összetétellel bírnak: a neuronális mitokondriumok és vezikulák feldúsulása együtt jár a mikroglia-specifikus P2Y12-receptorok felhalmozódásával a kapcsolatot kialakító mikroglianyúlványok felszínén. Ezen receptorok akut gátlása a mikroglia-idegsejt kapcsolatok megszűnéséhez vezet, míg a P2Y12 gén kiütése sérült agykérgi sejtszerkezetet eredményez.

Dénes Ádám kutatócsoportjából Cserép Csaba és tanítványa, Schwarcz Dóra Anett nagyban hozzájárult a kutatási program megvalósításához, amelyben a KOKI Katona István vezette kutatócsoportja is közreműködött. A kutatók összetett módszertani megközelítés ‒ nagy felbontású molekuláris anatómiai technikák, kombinált fény- és elektronmikroszkópia, valamint ex vivo képalkotó vizsgálatok ‒ alkalmazásával igazolták a mikroglia és a fejlődő idegsejtek közötti közvetlen kapcsolatok meglétét mind az embrionális fejlődés során, mind pedig a születést követő időszakban.

A mikroglia és a fejlődő, éretlen idegsejtek között most feltárt különleges, dinamikusan változó anatómiai kapcsolatok sok szempontból hasonlítanak a korábban felfedezett szomatikus junkcióra: lehetővé teszik a mikroglia sejtek számára, hogy folyamatosan monitorozzák és hatékonyan befolyásolják az idegsejtek fejlődését, illetve hálózatba történő beépülésüket. A felfedezés jelentőségét jól mutatja, hogy a vizsgált kapcsolat révén megvalósuló kommunikáció kísérletes gátlása megakadályozza az agykéreg normális szerkezetének kialakulását. A mikrogliát tehát az agy fejlődésében fontos szabályázó szerepet betöltő sejttípusnak kell tekinteni, működésének alaposabb megismerése a későbbiekben számos fejlődési rendellenesség, illetve neurológiai betegség terápiájának kidolgozásához nyújthat segítséget.

A: Az embrionális agyról készült konfokális lézeres pásztázó mikroszkópos felvételen a mikroglia (zöld) és a fejlődő idegsejtek (piros) eloszlása látható. A fehér nyilak a mikroglia felhalmozódását jelzik. B: A mikroglia (zöld) felhalmozódik a hippokampális gyrus dentatus szubgranuláris zónájában. A mikrogliális nyúlványok közvetlen kapcsolatot létesítenek a fejlődő idegsejtek (piros) sejttestein és nyúlványain, az érett idegsejtek kék színnel jelölve láthatók. C–D: A nagy felbontású képen a mikroglia-idegsejt kapcsolatok példái láthatók embrionális (C) és felnőtt agyban (D), a fehér nyilak a kapcsolódási pontokat jelölik. A lépték 200 mikrométer (µm) az A, 100 µm a B, 5 µm a C és 10 µm a D panelen.

A kutatás az alábbi pályázati programok támogatásával valósult meg:

Az Európai Tudományos Tanács ERC Consolidator Grant (CoG) kutatási programja: ERC-CoG 724994, a Magyar Tudományos Akadémia Lendület Programja: LP2016-4/2016 és LP2022-5/2022, az NKFIH Magyar-Kínai alkalmazott kutatás-fejlesztési együttműködési programja: 2020-1.2.4-TÉT-IPARI-2021-00005. Cserép Csaba a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János Kutatási Ösztöndíjában részesült. Cserép Csaba (UNKP-20-5) és Pósfai Balázs (UNKP-20-3-II) az NKFIH Nemzeti Kivalósági Programjának támogatásában is részesült. Scwarcz Anett a Richter Gedeon Talentum Alapítvány ösztöndíjában részesült. Katona Istvánt a Nemzeti Agykutatási Program (2017-1.2.1-NKP-2017-00002) és az NKFIH Élvonal Programja (129961) támogatta.

Publikáció:

Csaba Cserép*, Anett D. Schwarcz, Balázs Pósfai, Zsófia I. László, Anna Kellermayer, Zsuzsanna Környei, Máté Kisfali, Miklós Nyerges, Zsolt Lele, István Katona, Ádám Dénes* (2022). Microglial control of neuronal development via somatic purinergic junctions. Cell Reports. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111369