Az ELKH Természettudományi Kutatóközpont (TTK) kutatócsoportja igazolta, hogy a testünkben jelen lévő két esszenciális enzimrendszer – a proproteinkonvertáz-rendszer, illetve a komplementrendszer – szorosabban kapcsolódik egymáshoz, mint azt korábban feltételezték. A magyar kutatóknak az immunválasz beindításával kapcsolatos fontos felfedezéséről az Amerikai Immunológiai Társaság tudományos folyóiratában, a The Journal of Immunology májusi számában jelent meg tanulmány. A felfedezés jelentőségét mutatja, hogy a szerkesztőség első helyen ajánlja a „Top Reads” (legtöbbet olvasott cikkek) kategóriában.

A komplementrendszer fontos, gyorsan bevethető végrehajtó ága az úgynevezett „alternatív útvonal”, amely a vérben és egyéb testnedvekben van jelen. A komplementrendszer – a véralvadáshoz hasonlóan – egy sokelemű, bonyolult enzimrendszer, amely képes felismerni, megjelölni és eliminálni a patogén organizmusokat (baktériumok, vírusok, gombák), illetve azokat a saját struktúrákat, amelyek veszélyesen megváltoztak (pl. elhalt sejtek, vírusfertőzött sejtek, rákos sejtek). A komplementrendszer normális működése elengedhetetlen az egészséges állapot fenntartása szempontjából, azonban a nem megfelelő szabályozás esetén fellépő túlaktiválódása súlyos betegségek kialakulásához vezethet. A komplementrendszer kóros aktiválódását mutatták ki többek között a szívinfarktus, a szélütés, az időskori makuladegeneráció és az Alzheimer-kór esetében is. Ezért rendkívül fontos, hogy a kutatók megismerjék az aktiválódás pontos mechanizmusát, továbbá azonosítsák azokat a gyógyszercélpont-molekulákat, amelyek segítségével kezelni lehetne a komplementeredetű betegségeket.

A komplementrendszer háromféle útvonalon – klasszikus, lektin- és alternatív útvonal – keresztül aktiválódhat. A klasszikus és a lektinútvonal aktiválódása felismerőmolekulák és szerinproteáz-enzimek által alkotott komplexek segítségével történik. A harmadik útvonal, az úgynevezett alternatív út, bár önmagában is képes aktiválódni, elsősorban mégis a másik két útvonal aktivitását erősíti fel nagymértékben, egy pozitív visszacsatolási mechanizmus révén. Ha egy patogén belép a véráramba, az alternatív út felel az ellene irányuló komplementválasz 80–90 százalékáért, még akkor is, ha a másik két úton indult be a reakció.

Az alternatív útvonalat az 1950-es években fedezték fel, azonban egészen a közelmúltig fontos megválaszolatlan kérdések maradtak az aktiválódásának mechanizmusával kapcsolatban. A komplementrendszer komponensei inaktív előenzimek formájában szintetizálódnak, és aktivitásukat szabályozott enzimes hasítás révén nyerik el. A folyamatot valamilyen „vészjel” (pl. egy patogén jelenléte) indítja el. A D-faktor nevű fehérjebontó enzim – amelyet sokáig az alternatív út első elemének tartottak – azonban kivétel ebből a szempontból, mivel proteolitikusan hasított állapotban már ott kering a vérben, még mielőtt bármilyen veszélyszignállal találkozott volna a szervezet.

Az alternatív út azonnal aktiválódik, ha a véráramban idegen mikroorganizmus (pl. baktérium) jelenik meg. Ez azért lehetséges, mert a D-faktor (FD) eleve hasított, aktív formában van jelen. Ezt viszont az teszi lehetővé, hogy a D-faktor előalakját, a pro-D-faktort (pro-FD) folyamatosan hasítja a vérben aktív állapotban jelen lévő MASP-3 enzim. A magyar kutatók legújabb felfedezése szerint a MASP-3 aktiválásáért a PCSK6 proprotein konvertáz a felelős. A megtámadott baktériumsejt felszínére aktivált komplementkomponensek (pl. C3b) rakódnak le, ami a sejtek elpusztításához és eltávolításához vezet.

A TTK-ban Gál Péter kutatócsoportja nemrégiben bizonyította be, hogy a D-faktort a MASP-3 (mannózkötő lektinhez kapcsolódó szerinproteáz-3, a lektinút egyik komponense) aktiválja a vérkeringésben. Kimutatták azonban azt is, hogy a MASP-3 szintén túlnyomórészt hasadt, aktív formában van jelen a vérben. Ezután újabb kérdés merült fel: vajon mi lehet a MASP-3 fiziológiás aktivátora? A kutatócsoport most egy eddig rejtett kapcsolatot derített fel a testünkben jelen lévő két enzimrendszer – vagyis a proprotein-konvertázok és a komplementrendszer – között. A proprotein-konvertázok létfontosságú enzimek a szervezetben, ugyanis számos prekurzorfehérje (pl. hormonok, receptorok, adhéziós molekulák) processzálását végzik. Élettani szerepük az egyedfejlődéstől a vércukorszint szabályozásáig sok mindenre kiterjed. Ez a felfedezés, miszerint a MASP-3-at a PACE4 (más néven PCSK6) proprotein-konvertáz aktiválja a vérben – azaz a komplementrendszer alternatív útjának legelső komponense tulajdonképpen egy proprotein-konvertáz –, kapcsolatot teremt a szervezetben jelen lévő két esszenciális rendszer, tehát a komplement-, illetve a proproteinkonvertáz-rendszer között.

Dani Ráhel (doktorandusz), Kocsis Andrea (posztdoktor kutató), Farkas Bence (diplomamunkás), Gál Péter (csoportvezető), Kacz Péter (diplomamunkás), Baksa Attila (doktorandusz), Végh Barbara (posztdoktor kutató), Závodszky Péter (emeritusz professzor), Dobó József ( posztdoktor kutató)

Ez a meglepő felfedezés rávilágít arra is, hogy a szervezetben lévő proteolitikus rendszerek között szélesebb kapcsolat van, mint azt korábban feltételezték. A proprotein-konvertázok még új enzimnek számítanak a természetes immunitás területén. Az már korábban is ismert volt, hogy a véralvadási, a fibrinolitikus és a komplementkaszkád között számos kapcsolat (pl. keresztaktiváció) van. Az a felfedezés, hogy egy proprotein-konvertáz részt vesz a komplementkaszkád aktiválásában, új távlatokat nyit a komplementaktiválás mechanizmusának megértésében, továbbá új gyógyszercélpontok azonosítását teszi lehetővé a komplementeredetű betegségek kezeléséhez.

Publikáció:

Proprotein Convertase Is the Highest-Level Activator of the Alternative Complement Pathway in the Blood | The Journal of Immunology (jimmunol.org)