Az ELKH Természettudományi Kutatóközpont munkatársai olyan új fotokémiai elven működő vegyületeket állítottak elő, amelyek segítségével tovább növelhető a kemoterápiás gyógymódok hatékonysága.

A modern gyógyszerkutatás egyik legjelentősebb eredményének tekinthetők azok a célzott kemoterápiás eljárások, amelyek lehetővé teszik a hatóanyagok feldúsulását a célterület környezetében. Ennek köszönhetően egyrészt jelentősen csökkenthető a daganatos sejtek osztódását és/vagy növekedését gátló szerek terápiás koncentrációja, másrészt e szerek hatása főleg a daganatos sejtekre összpontosul, így kevésbé károsítanak egészséges sejteket, ami jelentősen csökkenti a kezelés mellékhatásait.

Számos stratégiát fejlesztettek ki arra, hogy kemoterápiás szerek lehetőség szerint a tumor környezetében aktiválódjanak. Az egyik megközelítés szerint a toxikus vegyületeket olyan irányítóegységhez kapcsolják – szakszóval konjugálják –, amely képes a rákos sejteket felismerni és hozzájuk kapcsolódni. A két vegyület összekapcsolása során a gyógyszervegyület ideiglenesen elveszíti biológiai hatását. A tumor környezetében viszont leválik az irányítóegységről, visszanyeri biológiai aktivitását, vagyis célzottan, csak a tumorra fejti ki hatását. Fontos, hogy az irányítóegység és a kemoterápiás szer közti kémiai kötés felszakítása csak a tumor környezetében történjen meg kémiai vagy fizikai inger hatására. Kémiai inger lehet pl. a tumoros szövetekre jellemző, az egészséges szövetekétől jelentősen eltérő pH, míg a fizikai hatásra jó példa egy külső forrásból a célterületre bocsátott, adott hullámhosszú fénynyaláb. Az ilyen külső vagy belső ingerre aktiválható konjugátumokkal szemben alapvető elvárás, hogy ne aktiválódjanak idő előtt, mivel az az irányított célba juttatás rovására menne.

A Természettudományi Kutatóközpont Szerves Kémiai Intézetében működő Lendület Kémiai Biológia Kutatócsoportban olyan megközelítésen dolgoznak, mellyel tovább növelhető a célba juttatás és a hatóanyag-felszabadítás kontrollálhatósága, ezzel együtt a hatékonysága is. Az új megközelítés alapja, hogy az irányítóegységet valamivel előbb juttatják el a rákos sejtekhez, mint a toxikus szer inaktivált formáját. A „fáziskésésnek” köszönhetően az irányító komponens már feldúsul a célsejtek felszínén, amikor az inaktivált hatóanyagot bejuttatják a rendszerbe. Az irányítócsoport és az inaktivált hatóanyag olyan, biológiai rendszerekkel kompatibilis funkciós csoportokat tartalmaz, amelyek kizárólag egymással tudnak összekapcsolódni. (Az ilyen típusú reakciót bioortogonális reakciónak nevezzük.) Miközben a hatóanyag és az irányítóegység között kialakul a kémiai kötés, a gyógyszerhatóanyag inaktiválásáért felelős blokkolócsoport extra tulajdonságra tesz szert: fényérzékennyé válik. Ezt követően, ha megfelelő hullámhosszú fénnyel világítják meg, akkor az immár fényérzékeny blokkolócsoport elengedi a célsejtek környezetében feldúsult, ám biológiailag még mindig inaktív gyógyszert. Az aktív gyógyszerhatóanyag így csak abban az esetben szabadulhat fel, ha a kémiai kapcsolódás már azelőtt megtörtént (feltételes fotoaktiválás), hogy az adott térrészt fénnyel besugározták/megvilágították volna. A hatóanyag késleltetett bejuttatása és fénnyel történő aktiválása tehát egyfajta kettős biztosíték ahhoz, hogy a hatóanyag kizárólag a rákos sejtekre fejtse ki a hatását.

Bojtár Márton, Németh Krisztina, Domahidy Farkas, Knorr Gergely, Verkman András, Kállay Mihály és Kele Péter (csoportvezető) feltételes fotoaktiválhatóság elvét bemutató munkája a napokban jelent meg a világ vezető kémiai folyóiratában, a Nature Index[i] által jegyzett Journal of the American Chemical Society-ben.[ii] Munkájuk eredményeként olyan multifunkcionális blokkolócsoportot fejlesztettek ki, amely képes a rákos sejteket célzó, bioortogonális funkciós csoporttal módosított irányítómolekulákhoz (például antitestekhez) kapcsolódni, miközben fényérzékennyé válik, és a megfelelő hullámhosszú lézerrel besugározva elengedi a hozzá kapcsolódó hatóanyagot. A csoport munkatársai az új fotokémiai elvet és annak működőképességét egy olyan vegyülettel mutatták be rákos sejtvonalakon, amely fluoreszcenssé alakult/fluoreszkált, amikor szabaddá vált, így a folyamat pontosan látható fluoreszcens mikroszkópon keresztül.

Bár az elv gyógyászatban való használatáig még hosszú az út, a most bemutatott eredmények megalapozzák a további kísérleteket és azokat a kutatásokat, amelyek a vegyület élő szervezetben való alkalmazását célozzák meg.

[i] https://www.natureindex.com/faq#journals

[ii] Bojtár, M.; Németh, K.; Domahidy, F.; Knorr, G.; Verkman, A.; Kállay, M.; Kele, P. Conditionally activatable visible-light photocages. J. Am. Chem. Soc. 2020, https://doi.org/10.1021/jacs.0c07508