Az ELKH Természettudományi Kutatóközpont (TTK) Gyógyszerkémiai Kutatócsoportjának vezetésével új technológiát fejlesztettek ki magyar kutatók, amely lehetővé teszi az úgynevezett hotspotok beazonosítását az emberi szervezetben betegséget okozó fehérjéken. A fehérjék hotspotjai helyzetének pontos ismerete nélkülözhetetlen az igazán hatékony gyógyszerek kifejlesztéséhez. Az innovatív SpotXplorer technológia kifejlesztéséről és felhasználásáról szóló tanulmány 2021. május 27-én jelent meg a világ egyik legrangosabb tudományos szaklapjában, a Nature Communications-ban.

A hálózati technológiák terén hotspotnak azt a nyilvános, vezeték nélküli (WiFi) internet hozzáférési pontot nevezzük, amelyen keresztül – egy alkalmas eszköz birtokában – bárki csatlakozhat az internethez. Azonban az emberi szervezetben megtalálható fehérjéknek is van hotspotjuk, amely a hozzájuk kapcsolódó molekulák – így a lehetséges gyógyszerek – számára szolgál hozzáférési pontként. A hotspot helyének ismerete a mindennapi kommunikációban kétségtelenül nagyon fontos, és ez még inkább igaz a gyógyszerkutatásban, hiszen a fehérjék hotspotjainak ismerete nélkül a gyógyszerfejlesztő kutatók csak véletlenszerűen találhatnak új gyógyszermolekulákat. Akárcsak az internet esetében, a fehérjék hotspotjainak hatótávolsága is korlátozott, ezért helyzetük pontos ismerete nélkülözhetetlen az igazán hatékony gyógyszerek azonosításához.

A magyar kutatók vezetésével kidogozott SpotXplorer technológia alapja az a felismerés, hogy az emberi szervezetben előforduló fehérjék hotspotjait az evolúció olyan molekulák felismerésére hozta létre, amelyeket az ember maga állít elő. Mivel a szervezetünkben mindössze néhány ezer ilyen molekula előállítása történik, a fehérjék hotspotjai sem mutathatnak végtelen változatosságot. Ahogyan a WiFi hotspotra való csatlakozáshoz szükségünk van felhasználóazonosítóra és jelszóra, a fehérjék hotspotjai is azonosítják a hozzájuk kapcsolódó molekulákat. A molekulák esetében a kötődés feltétele az, hogy a molekula kapcsolódási mintázatát a hotspot felismerje. Így az eddig ismert hotspotok tulajdonságainak elemzésével azonosíthatók azok a kapcsolódási mintázatok, amelyek segítséget nyújtanak abban, hogy a jövő gyógyszerei – a betegséget okozó fehérjékhez hatékonyan kapcsolódva – megváltoztassák a fehérjék hibás működését.

Ingyenesen elérhető repülőtéri hotspotok a Földön, illetve
hatékony kötődésre alkalmas hotspotok egy COVID-19 fehérjén

A WiFi hotspot lényege, hogy arra alkalmas eszközzel bárki használhatja. Ehhez hasonlóan, a fehérjék hotspotjaihoz is elvileg sokféle molekula kapcsolódhat, azonban csak kevés molekula képes igazán hatékonyan kötődni hozzájuk. A SpotXplorer technológia a kódolt kötődési mintázatoknak köszönhetően képes ilyen molekulákat találni, ráadásul úgy, hogy ehhez mindössze 100-nál kevesebb molekula megvizsgálására van szükség. Összehasonlításképpen, míg a gyógyszerkutatásban jelenleg alkalmazott eljárásokban gyakran több tízezer vagy akár százezer molekulát is megvizsgálnak egy-egy továbbfejlesztésre alkalmas hatékony vegyület felfedezéséhez, addig az új SpotXplorer technológiával beazonosítható molekulák a jelenleg ismert kötődési mintázatok mintegy 90 százalékát hordozzák. Ezzel pedig egy olyan egyedülálló molekulakészletet hoztak létre a kutatók, amelyből legalább egy molekula képes a szervezet szinte bármelyik fehérjéjének hotspotjához kapcsolódni. A magyar fejlesztésű SpotXplorer molekulakészlet ebből a szempontból meghaladja az összes jelenleg használt molekulakönyvtárat, amelyek általában a hotspot-mintázatoknak csak kevesebb mint a felét képesek felismerni.

A magyar kutatók az együttműködő amerikai, angol, lengyel, osztrák és szlovén csoportokkal közösen bizonyították, hogy a SpotXplorer technológia nemcsak a már ismert gyógyszerek által célzott fehérjéken működik, hanem új, betegséget okozó fehérjéken is sikeresen alkalmazható. Segítségével a leukémia új gyógyszeres kezelését ígérő SETD2, valamint a koronavírus-fertőzésben szerepet játszó 3CLpro és NSP3 fehérjék hotspotjain is jól kötődő molekulákat azonosítottak. Az eddigi sikerek alapján az amerikai─magyar BioBlocks cég az innovatív SpotXplorer technológia piacra vitelében nagy lehetőséget lát.

SpotXplorer molekulák kötődnek a COVID-19 fertőzést okozó SARS-CoV-2 vírus NSP3 makrodomén fehérje hotspotjain. A szerkezet a Diamond Light Source szinkrotronban készült az Egyesült Királyságban.