Ugrás a tartalomra

A KOKI kutatóinak részvételével közvetlen kapcsolatot mutattak ki a P2X7 purinerg receptor és a piramissejtek növekedése és nyúlványaik képződése között a hippokampuszban

Hírek

Az ELKH Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI) Sperlágh Beáta vezette Molekuláris Farmakológiai Laboratóriumának kutatói a Madridi Autonóm Egyetem munkatársaival együttműködve közvetlen kapcsolatot mutattak ki a P2X7 purinerg receptor (P2X7R) és a piramissejtek növekedése és nyúlványaik képződése között az emlékezéssel kapcsolatos szerepe miatt leginkább ismert agyi régióban, a hippokampuszban. A felfedezés kulcsfontosságú lehet a normális agyfejlődés kritikus időszakainak hátterében álló mechanizmusok megértéséhez. A tanulmányt a tekintélyes Nature Index folyóiratban, a The Journal of Neuroscience című folyóiratban tették közzé.

A sejttestük alakja után piramissejtnek nevezett idegsejtek az agy sok területén megtalálhatók, és a születés utáni korai életszakaszban számos gyors változáson mennek keresztül. A purinerg jelátvitel a purinok – köztük az ATP és bomlástermékei – által közvetített jelátvitel egyik formája. A purinok a sejtek rájuk érzékeny purinerg receptorait aktiválva szabályozzák a sejtfunkciókat.

A gyulladásos folyamatok döntő szerepet játszanak a megváltozott agyműködésben és az olyan neurológiai betegségek és rendellenességek kialakulásában is, mint a stroke, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az epilepszia, a demencia, és az idegrendszeri fejlődési zavarok. Ez utóbbiak közül például az autizmus és a skizofrénia feltehetően az agy fejlődésének kritikus pontjain bekövetkező kóros gyulladásos események következményei. A kutatás egyik fő célja annak kiderítése volt, lehetne-e a P2X7 receptor terápiás célpont ezekben a rendellenességekben annak érdekében, hogy csökkenteni lehessen a serdülők és fiatal egyének hajlamát ilyen állapotok kialakulására.

A most megjelent tanulmány egér hippokampusz-neuronok elsődleges kultúráiban és akut hippokampuszszeletekben mutatja be a P2X7R szabályozó hatását az idegsejtek növekedésére és morfológiájuk kialakulására. A kutatók a skizofrénia egérmodelljében a dendritikus morfológiát is vizsgálták. Tanulmányozták továbbá a rendellenes dendritogenezis és a humán kórképek közötti kapcsolatot, hogy megállapítsák, vajon a P2X7R – amely az agyban patológiás körülmények között zajló gyulladásos események egyik főszereplője – szabályozó szerepet játszik-e pszichiátriai rendellenességek komplex patomechanizmusában.

.

1. ábra: A P2X7 receptor és szerepei (Biorender-ábra)

Sperlágh Beáta munkacsoportjának úttörő szerepe volt a purinerg jelátvitel központi idegrendszerben betöltött szerepének leírásában. Az elmúlt húsz évben sikeresen azonosították többek között a depresszió, valamint a skizofrénia és több más idegrendszeri fejlődési zavar új purinerg gyógyszercélpontjait.

Most közzétett tanulmányukban a kutatók a P2X7R új szerepét írták le abban a korai terhesség alatti kis időablakban, amely a piramissejtek megfelelő fejlődéséhez szükséges. A P2X7 receptor nélküli, genetikailag módosított egerek fiatalkorban rosszabb teljesítményt mutattak a memóriatesztekben. Ehhez hasonló, káros hatása volt az idegi fejlődésre a P2X7 receptor abnormális aktivációjának is, amely a terhesség alatti gyulladásos folyamatok következménye lehet.

A humán betegeknél felnőttkorban megfigyelt hiányosságokhoz hasonlóan a skizofrénia egérmodelljében is többféle tesztben figyelték meg a teljesítményromlásra való hajlamot. Összességében mindez a P2X7 receptor sajátos szerepét mutatja, mely megköveteli, hogy az egészséges agy fejlődéséhez a receptor szigorúan kiegyenlítetten legyen jelen a vemhesség során.

.

2. ábra: Primer hippokampális tenyészetekből származó kontroll (vad típusú, P2X7 WT) és P2X7-hiányos (P2X7 KO) idegsejtek konfokális lézer pásztázó mikroszkópos képe. A képek jól mutatják a receptor hiánya okozta morfológiai különbséget. A mérce hossza 200 µm.

Az első szerző, Paula Mut Arbona primer hippokampuszkultúrákon végzett immunfestést, konfokális mikroszkópiát és ex vivo vizsgálatokat alkalmazott, a kutatásban Antonio García professzor laboratóriuma (Teófilo Hernando Alapítvány) egy új P2X7-antagonista ligandum szintetizálásával vett részt. A kutatók sokoldalú megközelítéssel, in vivo viselkedési kísérletekkel és egereken végzett betegségmodellekkel bizonyították a receptor aktivitásának kiemelt élettani és kórélettani szerepét. A felfedezés jelentőségét jól szemlélteti, hogy akár a receptor blokkolása, akár a receptorok patológiás aktivációja megakadályozza a jellegzetes agykérgi struktúra kialakulását. Ezért a purinerg jelátvitelt alapvető terápiás célpontnak kell tekinteni az idegrendszeri fejlődési rendellenességek és más betegségek esetében.

A kutatást támogató pályázatok: OTKA 131629, NAP2022-I-1/2022, Széchenyi Terv Plusz program keretében az Európai Unió Recovery and Resilience Facility program [RRF-2.3.1-21-2022-00011], Nemzeti Transzlációs Idegtudományi Laboratórium és RRF-2.3.1-21-2022-00015, Nemzeti Gyógyszerkutatási  és  Fejlesztési Laboratórium, az MTA Post-Covid Programja (PC-II-2/2022) B.S.-nek, valamint az EU Horizont 2020 Kutatási és Innovációs Programja a Marie Skłodowska Curie 766124 számú támogatási szerződés keretében P.M.A.-nak és B.S.-nek.

A szerzők köszönik továbbá a KOKI Fénymikroszkóp Centrum, a Központi Sejtbiológiai Laboratórium és a Viselkedésvizsgálati Egység közreműködését.

Publikáció:

Paula Mut-Arbona, Lumei Huang, Mária Baranyi, Pál Tod, András Iring, Francesco Calzaferri, Cristobal de los Ríos and Beáta Sperlágh (2023). Dual role of the P2X7 receptor in dendritic outgrowth during physiological and pathological brain development. Journal of Neuroscience. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.0805-22.2022