Az ELKH Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI) Dénes Ádám által vezetett Lendület Neuroimmunológia Kutatócsoportja elsőként tárta fel a mikroglia sejtek szerepét az agyi keringés és a neurovaszkuláris csatolás szabályozásában. A felfedezés meghatározó jelentőségű az idegrendszeri betegségek – mint például a stroke, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az epilepszia és a demencia – hátterében gyakran meghúzódó agyi keringési zavarok mechanizmusainak megértése szempontjából is. A kutatás eredményeit bemutató tanulmány a Journal of Experimental Medicine című rangos nemzetközi folyóiratban jelent meg.
A mikrogliát elsősorban az agy legfontosabb immunkompetens sejttípusaként, valamint az agyi gyulladásos folyamatok fő szabályozójaként ismeri a tudományos közösség. Megváltozott aktivitása olyan betegségek kialakulásában játszik aktív szerepet, mint a stroke, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az epilepszia, a demencia vagy az amiotrófiás laterális szklerózis (ALS). A mikroglia fiziológiás és patológiás szerepének vizsgálata népszerű, intenzíven fejlődő kutatási terület. Ennek köszönhetően a kutatócsoport jelentős tudásanyaggal rendelkezik a mikroglia-idegsejt kapcsolatok terén, a témában több nemzetközileg is nagy figyelmet kapott közleményt jegyeznek. Ezzel szemben a mikroglia kapcsolatáról az agyi erekkel és keringéssel jóval kevesebb ismeret áll rendelkezésre, jóllehet a mikroglia sejtek az agyi erek gyulladásos változásait vagy sérülését rendkívül korán érzékelik, és feltételezhető volt ezen sejtek aktív, támogató szerepe egyes agyi vaszkuláris folyamatok terén is.
A Dénes Ádám és munkatársai, köztük Császár Eszter és Lénárt Nikolett kiemelkedő hozzájárulásával megvalósított kutatási program során számos in vivo képalkotó és non-invazív módszert, nagy felbontású molekuláris anatómiai technikákat és in vitro képalkotó vizsgálatokat egyaránt alkalmaztak. A kutatók a sokoldalú megközelítés segítségével igazolták a mikroglia alapvető szerepét a neurovaszkuláris csatolás, a hiperkapnia-indukálta vazodilatáció és az agyi keringés zavaraihoz történő adaptáció során. Az eredmények alapját a mikroglia, az idegsejtek és a neurovaszkuláris egység vérkeringés-szabályozásban szerepet játszó sejtjei között most feltárt speciális, dinamikusan változó anatómiai kapcsolatok teremtik meg. A felfedezés jelentőségét jól mutatja, hogy a mikroglia megváltozott aktivitása, a csökkent agyi keringés, valamint a neurovaszkuláris csatolás károsodása a fent említett gyakori idegrendszeri kórképek esetén megelőzi a neurológiai tünetek kialakulását.
Az eredmények egyben igazolták, hogy a mikroglia sejtek diszfunkciója az erekkel és a keringésszabályozásban részt vevő sejtekkel kialakított komplex kapcsolatok megváltozása révén modulálja az agyi vérkeringést. A felfedezésnek komoly klinikai implikációi lehetnek, többek között a mikroglia megváltozott aktivitása az agyi keringés modulálásán vagy a csökkent perfúzióhoz történő adaptáción keresztül befolyásolhatja a demencia, a stroke vagy az átmeneti ischémiás roham (TIA) klinikai kimenetelét, különösen a rizikófaktorokkal érintett (carotis stenosis, aneurisma, magas vérnyomás, krónikus vaszkuláris gyulladás) betegcsoportok esetében. Hasonló interakciók révén a mikroglia hozzájárulhat a cerebrális ischémiát követő keringési elégtelenséghez vagy a subarachnoidealis vérzés (haemorrhagia) következtében kialakuló érgörcshöz (vazospazmus) is. A mikrogliát tehát a fiziológiás és patológiás agyi keringés fontos modulátoros sejttípusának kell tekinteni, működésének alaposabb megismerése számos neurológiai betegség terápiájának kidolgozásához nyújthat segítséget.
| a: Agykérgi érhálózat (zöld) in vivo két-foton mikroszkópiával készített 3D rekonstrukciója. A mikroglia (piros) sejtek az érhálózat valamennyi szakaszával funkcionális kapcsolatban vannak. |
| b: A mikroglia és az endothelium sejtek között kialakuló specifikus anatómiai kapcsolat nagy felbontású elektron tomográfiás képe. |
| c: Hiperkapnia-indukálta vazodilatáció során in vivo két-foton mikroszkópiával készített felvételek kontroll és diszfunkcionális mikrogliával (P2Y12R KO) rendelkező állatokból. (Pirossal az éppen dilatáló agyi ér látható.) |
| d: Ismételt, tranziens egyoldali Arteria Carotis Communis okklúzió során tapasztalt csökkent agyi perfúzió mikroglia depletált és kontroll állatokban Laser Speckle Contrast képalkotással. |
A publikáció:
Eszter Császár*, Nikolett Lénárt*, Csaba Cserép, Zsuzsanna Környei, Rebeka Fekete, Balázs Pósfai, Diána Balázsfi, Balázs Hangya, Anett D. Schwarcz, Eszter Szabadits, Dávid Szöllősi, Krisztián Szigeti, Domokos Máthé, Brian L. West, Katalin Sviatkó, Ana Rita Brás, Jean-Charles Mariani, Andrea Kliewer, Zsolt Lenkei, László Hricisák, Zoltán Benyó, Mária Baranyi, Beáta Sperlágh, Ákos Menyhárt, Eszter Farkas, Ádám Dénes Microglia modulate cerebral blood flow, neurovascular coupling and hypoperfusion via purinergic actions. Journal of Experimental Medicine DOI: 10.1084/jem.20211071
A kutatást a laboratórium alábbi pályázatai támogatták:
Az Európai Tudományos Tanács ERC Consolidator grant (CoG) kutatási programja: ERC-CoG 724994, A Magyar Tudományos Akadémia Lendület Programja: LP2016-4/2016, a Magyar Agykutatási Program: KTIA_13_NAP-A-I/2. A projekt támogatást kapott az Európai Unió Horizon 2020 kutatási és innovációs programjától a Marie Skłodowska-Curie pályázat keretében: “ENTRAIN”, No. 813294. Lénárt Nikolett, Cserép Csaba és Szigeti Krisztián a Magyar Tudományos Akadémia Bolyai János Kutatási Ösztöndíjában részesült. Cserép Csaba (UNKP-20-5), Pósfai Balázs (UNKP-20-3-II) és Lénárt Nikolett (ÚNKP-21-5) az NKFIH Nemzeti Kivalóság Program támogatásában is részesült.